Tutto iniziò con un regalo di sua zia: un pianoforte usato. Bernstein ricevette le sue prime lezioni di pianoforte soltanto all'età di 11 anni, ma grazie a un talento eccezionale fu in grado di studiare alla Harvard University, dove prese anche lezioni di filosofia, estetica, letteratura e linguistica. Il direttore Dimitri Mitropoulos lo definì "ragazzo geniale" e gli consigliò di continuare i suoi studi con Fritz Reiner al Curtis Institute of Music di Philadelphia (Pennsylvania). Bernstein riuscì a dimostrare il suo talento nel novembre del 1943 quando, con pochissimo preavviso, gli venne chiesto di sostituire alla Carnegie Hall Bruno Walter, indisposto per malattia. La performance dell'Overture per Manfred di Schumann e del Don Chisciotte di Strauss fu trasmessa a tutta la nazione in broadcasting e fu un preludio "spettacolare" alla sua carriera musicale. Ben presto, Bernstein condusse numerosi concerti con orchestre di fama mondiale. Fu il primo direttore musicale statunitense della New York Philharmonic Orchestra (1958-1969) e regolarmente direttore ospite della Filarmonica di Vienna e della Orchestra Sinfonica della radio bavarese. Il suo repertorio comprendeva opere classiche e d'avanguardia, soprattutto l'opera di Gustav Mahler incontrò la sua attenzione e ammirazione.

Bernstein ha dato un contributo significativo all'educazione musicale, grazie per esempio alla serie televisiva Young People's Concerts (concerti per i giovani) e la New York Philharmonic Orchestra. Il suo carisma, unito al suo grande talento per le lingue e al suo umorismo, ha ispirato sia bambini che adulti. Attraverso opere di musica classica ha spiegato concetti base come chiave, melodia, modi e impressionismo e ha fatto conoscere diversi compositori e opere (Gustav Mahler, Beethoven, ecc.). Alla Harvard University, ha tenuto una serie di lezioni, The Unanswered Question, durante le quali ha paragonato i fondamenti della musica con la ricerca linguistica di Noam Chomsky.

In quanto ebreo americano, Bernstein ha preso parte alla celebrazione della caduta del muro di Berlino. Nel quarto movimento chiese al coro di cantare la parola freedom al posto di joy, trasformando l'inno alla gioia in un inno alla libertà. "Sono sicuro che Beethoven sarebbe d'accordo" disse Bernstein. Il concerto fu trasmesso in televisione in oltre 20 paesi.

Bernstein era strettamente legato al Bösendorfer; ogni volta che si trovava a Vienna, gli piaceva visitare il salone di selezione di Bösendorfer. Sul suo Bösendorfer, il Modello 225 con i tasti gravi aggiuntivi, che potevano scuotere i vetri, ha composto l'opera A Quiet Place e ha scritto: "Quanto amo questo Bösendorfer! Grazie ..."